Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest klinicznie heterogenną chorobą, w której na ryzyko choroby wpływa złożony wkład genetyczny i środowiskowy. Allele HLA-DRB1, IRF5 i STAT4 są ustalonymi genami podatności; istnieją mocne dowody na istnienie dodatkowych loci ryzyka. Metody
Genotypowaliśmy ponad 500 000 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w próbkach DNA od 1311 osób chorych na SLE i 1783 osobników kontrolnych; wszyscy badani byli Amerykanami pochodzenia północnoamerykańskiego. Genotypy od 1557 dodatkowych osobników kontrolnych uzyskano z publicznych repozytoriów danych. Mierzyliśmy powiązanie pomiędzy SNP a SLE po zastosowaniu ścisłych filtrów kontroli jakości w celu zmniejszenia technicznych artefaktów i skorygowania obecności stratyfikacji populacji. Replikację górnych loci przeprowadzono u 793 pacjentów z przypadkami i 857 osób kontrolnych ze Szwecji.
Wyniki
Zmienność genetyczna w regionie powyżej miejsca inicjacji transkrypcji genu kodującego B limfatyczną kinazę tyrozynową (BLK) i C8orf13 (chromosom 8p23.1) wiązała się z ryzykiem choroby w seriach kontrolnych w USA i Szwecji (rs13277113; 1,39; P = x 10-10), a także ze zmienionymi poziomami informacyjnego RNA w liniach komórek B. Ponadto warianty chromosomu 16p11.22, w pobliżu genów kodujących integrynę alfa M (ITGAM lub CD11b) i integrynę alfa X (ITGAX), były powiązane ze SLE w połączonej próbce (rs11574637; iloraz szans, 1,33; P = 3 × 10-11).
Wnioski
Zidentyfikowaliśmy, a następnie potwierdzono przez replikację dwa nowe loci genetyczne dla SLE: allel regionu promotorowego związany ze zmniejszoną ekspresją BLK i zwiększoną ekspresją C8orf13 i wariantów w regionie ITGAM-ITGAX.
Wprowadzenie
Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną z silnymi komponentami genetycznymi i środowiskowymi.1-3 Autoprzeciwciała odgrywają ważną rolę w patogenezie SLE, a różnorodne objawy kliniczne choroby są powodowane przez odkładanie przeciwciała kompleksy w naczyniach krwionośnych, prowadzące do stanu zapalnego w nerkach, mózgu i skórze. Bezpośrednie patogenne działanie autoprzeciwciał przyczynia się do niedokrwistości hemolitycznej i trombocytopenii.
W ciągu ostatnich 20 lat przeprowadzono wiele badań powiązań i kandydatów z genami, aby zidentyfikować czynniki genetyczne przyczyniające się do podatności na SLE. Na przykład, haplotypy niosące allele HLA klasy II DRB1 * 0301 i DRB1 * 1501 są wyraźnie związane ze SLE i obecnością przeciwciał przeciwko autoantygenom jądrowym.4-6 Niedawno, warianty genów kodujących czynnik regulujący interferon 5 (IRF5) i stwierdzono, że przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 4 (STAT4) są czynnikami ryzyka dla SLE.7-10 Identyfikacja IRF5 i STAT4 jako genów ryzyka SLE potwierdza hipotezę, że szlak interferonu typu I jest centralnym elementem patogenezy choroby. 14
W niniejszym raporcie opisujemy wyniki skanu genomu w próbkach pochodzących od północnoamerykańskich pacjentów pochodzenia europejskiego (1311 pacjentów z SLE i 3340 osób z grupy kontrolnej) oraz analizę replikacji szwedzkich podmiotów kontrolujących przypadki
[więcej w: folikulina, gazeta zdrowie, potencjalny dawca szpiku ]

Powiązane tematy z artykułem: folikulina gazeta zdrowie potencjalny dawca szpiku