Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad 7

Zarówno ITGAM, jak i ITGAX ulegają ekspresji na wykrywalnych poziomach w transformowanych EBV komórkach B, ale rs11574637 nie był znacząco związany z poziomami mRNA któregokolwiek z genu (dane nie pokazane). Potencjalnym zainteresowaniem jest obserwacja, że u osób kontrolnych z Ameryki Północnej rs11574637 była skorelowana z dwoma niesynonimicznymi wariantami ITGAM. Pierwszy SNP, rs1143678 (r2 = 0,85), powoduje podstawienie Pro1146Ser (asocjacja ze SLE, P = 3 x 10-5). Allel C rs11574637 i allel 1146Ser tworzą haplotyp na 18,2% chromosomów kontrolnych; allel C jest również obecny na odrębnym haplotypie, który jest obecny na około 2% chromosomów z kontroli pozbawionych allelu 1146Ser. Drugi niesynonimiczny SNP, rs1143683 (r2 = 0,45 w HapMap CEU [mieszkańców CEPH Utah z pochodzeniem z północnej i zachodniej Europy]), skutkuje substytucją Ala858Val i nie był bezpośrednio genotypowany w tym badaniu. W tej chwili nie wiadomo, czy niesynonimowe warianty ITGAM lub dodatkowe allele leżą u podstaw powiązania w regionie ITGAM-ITGAX.
Dyskusja
Studiując dużą liczbę pacjentów ze SLE (1311) i jeszcze większą grupą kontrolnych podmiotów (3340), mieliśmy doskonałą moc do wykrycia związków między SLE i genetycznymi wariantami. Silne powiązania między SLE i SNP w regionie HLA, IRF5 i STAT4 służą jako pozytywne kontrole eksperymentu i potwierdzają, że te loci nadają SLE.
Kinaza tyrozynowa BLK rodziny src jest interesującym nowym genem kandydującym do SLE. Ekspresja BLK jest wysoce ograniczona do linii komórek B. 33 Ekspresja Blk u myszy jest najpierw obserwowana w cyklach późnych komórek pro-B, jest kontynuowana w rozwoju komórek B, a następnie jest obniżana w komórkach B w osoczu.34 Myszy, które mają niedobór Blk nie mają fenotypu brutto, 35 i nie jesteśmy świadomi badań nad funkcją BLK w ludzkich komórkach B. Postawiono hipotezę, że BLK jest jedną z kinaz tyrozynowych, która transduje sygnały poniżej receptora komórek B i że ma nadmiarową rolę u myszy (biorąc pod uwagę brak fenotypu u myszy z niedoborem Blk). Istnieje precedens dla głównych różnic gatunkowych w roli kinaz związanych z receptorem komórek B. Na przykład u ludzi niedobór kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) prowadzi do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X i całkowitego braku komórek B.36 Jednak niedobór Btk u myszy jest związany z dużo łagodniejszym fenotypem.37
Sygnalizacja receptorów komórek B jest ważna dla ustalenia repertuaru komórek B poprzez indukcję anergii, delecji i edycji receptorów podczas rozwoju komórek B..38,39 Jak pokazuje nasze badanie, allel ryzyka w BLK jest związany ze zmniejszoną ekspresją MRNA BLK w transformowanych liniach B-komórkowych. Spekulujemy, że zmienione poziomy białka BLK mogą wpływać na mechanizmy tolerancji w komórkach B, predysponując osoby do ogólnoustrojowej autoimmunizacji. Podobny mechanizm został ostatnio pokazany dla Ly108, jednego z głównych loci genetycznych w mysim modelu tocznia NZM2410. Nasze dane sugerują również wpływ haplotypu ryzyka na ekspresję powszechnie wyrażanego genu C8orf13, ale funkcja tego genu jest obecnie nieznany.
Zidentyfikowaliśmy drugie locus, ITGAM-ITGAX Chociaż nie możemy wykluczyć ITGAX z powodu silnego braku równowagi powiązań w regionie, który rozciąga się na swój region 5 , uważamy, że warianty ITGAM kierują stowarzyszeniem. ITGAM (znany również jako CD11b, Mac-1 i receptor 3 dopełniacza) jest dobrze scharakteryzowaną cząsteczką w rodzinie łańcuchów integryny alfa, która jest wyrażana przez różne typy komórek szpikowych, w tym komórki dendrytyczne, makrofagi, monocyty i neutrofile. .41-43 ITGAM tworzy heterodimer z integryną beta-2 (ITGB2 lub CD18) i pośredniczy w adhezji między typami komórek w układzie odpornościowym i adhezji komórek mieloidalnych do śródbłonka.44 Myszy, które mają niedobór ITGAM, mają zwiększony postęp choroby i zapalenie w kilku modelach autoimmunizacji, 45-47 włączając tocznia. ITGAM może hamować różnicowanie pomocniczych limfocytów T typu 17 (Th17), 48 szlaków powiązanych z indukcją autoimmunizacji. Ponadto stwierdzono, że ekspresja ITGAM jest podwyższona na neutrofilach od pacjentów z aktywnym SLE.49
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy dwa nowe loci podatności na SLE: BLK-C8orf13 na chromosomie 8 i ITGAM-ITGAX na chromosomie 16. Najbardziej prawdopodobnymi genami kandydującymi z tych dwóch loci są BLK i ITGAM. Konieczne jest dalsze rozcięcie tych loci genetycznych, podobnie jak badania mające na celu ustalenie, czy warianty przyczyniają się do ryzyka innych zaburzeń autoimmunologicznych.
[patrz też: kokcydioza leczenie, stomatologia estetyczna poznań, cena badania moczu ]

Powiązane tematy z artykułem: cena badania moczu kokcydioza leczenie stomatologia estetyczna poznań