Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego

Badania asocjacyjne genomewidu dotyczące chorób autoimmunologicznych zmapowały setki regionów wrażliwości w genomie. Jednak tylko w przypadku kilku sygnałów asocjacyjnych zidentyfikowano gen przyczynowo-skutkowy, a jeszcze rzadziej zdefiniowano wariant przyczynowy i mechanizm leżący u podstaw. Powiązane skojarzenia wariantów DNA wpływające zarówno na ryzyko choroby autoimmunologicznej, jak i ilościowe zmienne immunologiczne stanowią informacyjną drogę do zbadania mechanizmów chorobowych i ścieżek możliwych do ukierunkowania na leki. Metody
Korzystając z próbek kontrolnych z Sardynii we Włoszech, przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne genomewidu w stwardnieniu rozsianym, a następnie specyficzne dla locus TNFSF13B testowanie asocjacji w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Przeprowadzono ekstensywne fenotypowanie ilościowych zmiennych immunologicznych, precyzyjne mapowanie oparte na sekwencjach, analizy krzyżowe i krzyżowe fenotypowe oraz badania ekspresji genów w celu zidentyfikowania wariantu przyczynowego i wyjaśnienia jego mechanizmu działania. Czytaj dalej Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego

Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad

Wśród osób z syndromem, które były zakażone wirusem HIV, mniej niż połowa przeszła na AIDS, chociaż zaburzenia ruchowe związane z zakażeniem HIV są zwykle obserwowane u pacjentów z AIDS. Co więcej, zaburzenie ruchowe, które obserwowaliśmy, było wyjątkowo stereotypowe iw przeciwieństwie do idiopatycznej choroby Parkinsona, 14 i było związane z charakterystyczną hiperintensywnością sygnału ważonego przez T1 rezonansu magnetycznego (MRI) w globusie pallidus. Biorąc pod uwagę te charakterystyczne cechy kliniczne i obrazowe oraz wiedząc, że nadmanganian potasu został wykorzystany do nielegalnego wytwarzania metakinonu, zbadaliśmy, czy stan neurologiczny tych pacjentów był spowodowany toksycznym działaniem manganu.14,15 Metody
Wybór pacjentów
W latach 2003-2006 zidentyfikowaliśmy 23 pacjentów (20 mężczyzn i 3 kobiety) z niezwykłym, stereotypowym zaburzeniem chodu i mowy. Pierwsze 15 zostało zidentyfikowane w łotewskim krajowym ośrodku chorób zakaźnych z powodu charakterystycznego zaburzenia ruchowego związanego ze znanym zakażeniem wirusem HIV. Po wstępnym rozpoznaniu tego zespołu neurologicznego zidentyfikowano pięciu innych pacjentów, którzy byli HIV-dodatnie, a także trzech, którzy byli HIV-ujemni; dwóch z tych ostatnich zostało zidentyfikowanych przez neurologów ogólnych, a trzeci został wprowadzony przez jego przyjaciela, innego nielegalnego narkotykowego użytkownika z pierwotnej kohorty. Czytaj dalej Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad

Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad

Pierwsze miesiące leczenia przeciwzakrzepowego są szczególnie problematyczne, ponieważ bezpieczna i skuteczna dawka dla indywidualnego pacjenta nie jest znana i jest określana empirycznie. W związku z tym ryzyko nadmiernej antykoagulacji, z możliwością wystąpienia powikłań krwotocznych, jest w tym czasie większe niż w późniejszym okresie. W związku z tym genotypowanie w celu zindywidualizowania dawki warfaryny najprawdopodobniej będzie miało największy wpływ podczas inicjacji leczenie. Dlatego oceniliśmy wpływ wariantów alleli CYP2C9 i VKORC1 w kohorcie pacjentów, którzy zostali złożeni prospektywnie w celu oceny wkładu genetycznego we wczesną fazę antykoagulacji. Metody
Projekt badania i kwalifikowalność
Badanie przeprowadzono w trzech klinikach przeciwzakrzepowych powiązanych z Vanderbilt University Medical Center: kliniki aptek, kardiologii, artretyzmu i stawów. Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad

Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad

Zidentyfikowaliśmy dwa nowe genetyczne loci – C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX – które przyczyniają się do ryzyka SLE. Metody
Przedmioty
Wśród badanych znalazło się 1435 pacjentów ze SLE, dla których pobrano próbki DNA z następujących kolekcji: 338 z Autoimmune Biomarkers Collaborative Network, repozytorium finansowane przez National Institute of Arthritis oraz Musculoskeletal and Skin Diseases15; 141 z Konsorcjum Genetics Genetic Assortation 16; 613 z University of California, San Francisco (UCSF), Lupus Genetics Project10,17; 335 z University of Pittsburgh Medical Center18; i 8 z Instytutu Badań Medycznych Feinsteina. Europejskie pochodzenie wszystkich pacjentów z SLE zostało ustalone na podstawie autoreferencji za pomocą kwestionariusza wielokrotnego wyboru. (Ogólnie rzecz biorąc, badani musieli mieć przynajmniej trzech dziadków pochodzenia europejskiego.) Rozpoznanie SLE (spełnienie czterech lub więcej kryteriów American College of Rheumatology [ACR] 19) zostało potwierdzone we wszystkich przypadkach poprzez zapisy (dla 94% uczestników sprawy) lub pisemna dokumentacja kryteriów przez leczącego reumatologa (6%). Dane kliniczne zostały przeanalizowane i zestawione w tabeli w każdej instytucji. Czytaj dalej Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad

Zbiorcze skojarzenie pięciu wariantów genetycznych z rakiem prostaty ad

Osoby z rakiem gruczołu krokowego zostały zidentyfikowane i zrekrutowane z czterech z sześciu regionalnych rejestrów nowotworów w Szwecji. Kryterium włączenia do badania przypadków było potwierdzone biopsją lub potwierdzone cytologicznie gruczolakoraka prostaty, zdiagnozowane między lipcem 2001 a październikiem 2003. Spośród 3648 zidentyfikowanych osób z rakiem prostaty, 3161 (87%) zgodziło się wziąć udział. Próbki DNA z krwi, stadium przerzutów do węzłów chłonnych (TNM), stopnia Gleasona (jak określono za pomocą biopsji) oraz poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w momencie rozpoznania były dostępne dla 2893 osób (92%). Osoby z przypadkami zostały sklasyfikowane jako osoby z zaawansowaną chorobą, jeśli spełniły którekolwiek z poniższych kryteriów: nowotwór 3. Czytaj dalej Zbiorcze skojarzenie pięciu wariantów genetycznych z rakiem prostaty ad

Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad 7

Zarówno ITGAM, jak i ITGAX ulegają ekspresji na wykrywalnych poziomach w transformowanych EBV komórkach B, ale rs11574637 nie był znacząco związany z poziomami mRNA któregokolwiek z genu (dane nie pokazane). Potencjalnym zainteresowaniem jest obserwacja, że u osób kontrolnych z Ameryki Północnej rs11574637 była skorelowana z dwoma niesynonimicznymi wariantami ITGAM. Pierwszy SNP, rs1143678 (r2 = 0,85), powoduje podstawienie Pro1146Ser (asocjacja ze SLE, P = 3 x 10-5). Allel C rs11574637 i allel 1146Ser tworzą haplotyp na 18,2% chromosomów kontrolnych; allel C jest również obecny na odrębnym haplotypie, który jest obecny na około 2% chromosomów z kontroli pozbawionych allelu 1146Ser. Drugi niesynonimiczny SNP, rs1143683 (r2 = 0,45 w HapMap CEU [mieszkańców CEPH Utah z pochodzeniem z północnej i zachodniej Europy]), skutkuje substytucją Ala858Val i nie był bezpośrednio genotypowany w tym badaniu. Czytaj dalej Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad 7

Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad 6

Allel A rs13277113 był związany z wyższą ekspresją C8orf13 w transformowanych liniach, podczas gdy allel G był znacząco związany z niższą ekspresją (Figura 2C). Ponownie, heterozygoty A / G wykazywały pośrednie poziomy ekspresji. Ekspresja szeregu kontrolnych mRNA (np. Beta-aktyny i dehydrogenazy aldehydu 3-glicerynowego [GAPDH]) nie zmieniała się w liniach komórkowych na podstawie genotypu w rs13277113 (Tabela 3 Dodatku Aneks). Spójne różnice alleliczne w ekspresji BLK ze statystyczną istotnością obserwowano we wszystkich populacjach HapMap, z wyjątkiem populacji Joruba, w której allel ryzyka występuje rzadziej (Tabela 4 Dodatku Uzupełniającego). Czytaj dalej Związek tocznia rumieniowatego układowego z C8orf13-BLK i ITGAM-ITGAX ad 6

dermed łódź dermatolog ad 7

Natura mutacji ALAS2 może determinować zakres, w jakim niedobór aktywności enzymatycznej można skorygować przez podanie pirydoksyny. Różnice w ilości dodatkowej pirydoksyny wymaganej do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej mogą również odnosić się do natury mutacji ALAS2. Witaminę zazwyczaj podawano w dawkach od 25 do 300 mg na dzień, ale u niektórych pacjentów dawka od 2,5 do 10 mg na dobę była wystarczająca22. W tym badaniu proband pojawił się późno i wymagał tylko małej dawki pirydoksyny (4 mg na dzień) w celu uzupełnienia zwykłego spożycia do 2 mg na dzień. Tak późna prezentacja może odzwierciedlać wcześniejsze przyjmowanie pirydoksyny jako części multiwitaminy, 23 zmiany w nawykach żywieniowych lub zmiany w metabolizmie pirydoksyny z wiekiem24. Czytaj dalej dermed łódź dermatolog ad 7

dermed łódź dermatolog ad 6

Wykluczenie pirydoksyny z pożywki i fosforanu pirydoksalu z testu dało aktywność zmutowanego enzymu, która była około 50 procent niższa niż aktywność enzymu typu dzikiego. Dodanie fosforanu pirydoksalu do testu lub włączenie pirydoksyny (0,1%) do pożywki zwiększyło aktywność obu enzymów w podobnym stopniu. Włączenie zarówno pirydoksyny do ośrodka, jak i fosforanu pirydoksalu (0,4 mM) w teście zwiększyło względną aktywność enzymatyczną powyżej poziomów możliwych do uzyskania przez dodanie fosforanu pirydoksalu do samego testu. Jednak we wszystkich tych warunkach aktywność zmutowanego enzymu wynosiła konsekwentnie 50 do 60 procent aktywności enzymu typu dzikiego. Aktywność zmutowanego enzymu eksprymowanego w komórkach suplementowanych pirydoksyną była zbliżona do aktywności enzymu typu dzikiego wyrażanego w nieobecności pirydoksyny. Czytaj dalej dermed łódź dermatolog ad 6