Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego

Warianty genetyczne enzymu metabolizującego warfarynę, cytochrom P-450 2C9 (CYP2C9) oraz kluczowego celu farmakologicznego warfaryny, reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1), przyczyniają się do różnic w odpowiedziach pacjentów na różne dawki warfaryny, ale rola tych wariantów podczas początkowego leczenia przeciwzakrzepowego nie jest jasne. Metody
U 297 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię warfaryną, oceniano genotypy CYP2C9 (CYP2C9 * 1, * 2 i * 3), haplotypy VKORC1 (oznaczone A i nie-A), charakterystykę kliniczną, odpowiedź na terapię (zgodnie z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym [ INR]) i krwawienia. Wyniki badania stanowiły czas do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym, czas do pierwszego INR powyżej 4, czas powyżej terapeutycznego zakresu INR, odpowiedź INR w czasie i zapotrzebowanie na dawkę warfaryny.
Wyniki
W porównaniu z haplotypem nie-A / nie-A, pacjenci z haplotypem A / A VKORC1 mieli skrócone czasy do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym (P = 0.02) i do pierwszego INR ponad 4 (P = 0,003). Natomiast genotyp CYP2C9 nie był istotnym predyktorem czasu do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym (P = 0,57), ale był znaczącym predyktorem czasu do pierwszego INR powyżej 4 (P = 0,03). Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego

Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad 7

Ta pozajelitowa droga podawania manganu, w postaci silnie utleniającego środka nadmanganianu, różni się od poprzednio opisanej inhalacyjnej drogi narażenia na pył lub dymy manganu, głównie jako tlenki manganu. 28, 37 Po podaniu pacjentom zgłaszano działanie toksyczne u pacjenta dożylnego manganu podczas całkowitego żywienia pozajelitowego, z zespołem pozapiramidowym i podobnymi nieprawidłowościami MRI.38 Nie wiadomo, w jakim stopniu silna zdolność utleniania nadmanganianu przyczyniła się do uszkodzenia neuronów leżącego u podstaw stereotypowego zespołu klinicznego u tych użytkowników metacinonu. Możliwe, że działanie metadinonu w połączeniu z amfetaminą, w szczególności jego pobudzanie końcówkami dopaminergicznymi, 39 mogło wzmocnić toksyczny wpływ manganu na zwoje podstawy. Nie ma przekonującej, alternatywnej diagnozy toksyczności manganu, aby wyjaśnić to zaburzenie ruchu. Zaburzenie to nie ma objawów klinicznych idiopatycznej choroby Parkinsona ani osiowej sztywności lub przewrotu spojrzenia na postępujące porażenie nadjądrowe (zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego). Czytaj dalej Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad 7

Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad 6

Byliśmy w stanie zbadać skany MRI od czterech byłych użytkowników, które uzyskano, podczas gdy pacjenci nadal aktywnie stosowali metakineinon; u wszystkich czterech pacjentów pierwotna hiperintensja pallidus wyblakła lub z czasem zniknęła (ryc. 2). Terapia
Podawanie lewodopy u trzech pacjentów nie powodowało zauważalnych lub objawowych zmian w zaburzeniu ruchowym. U jednego pacjenta, u którego wystąpiły objawy 2 miesiące wcześniej, terapia chelatująca z trzema podawaniami pozajelitowego kwasu dietylenotriaminopentaoctowego wapnia w okresie 6 dni spowodowała zmniejszenie o 28% poziomu manganu we krwi bez żadnych zmian w zaburzeniu ruchowym.
Dyskusja
Charakterystyczne zaburzenie ruchów pozapiramidowych zaobserwowane u 23 łotewskich dożylnych użytkowników metakatynonu było typowe dla zatrucia manganem. Czytaj dalej Zespół Parkinsona u użytkowników Methcathinone i rola manganu ad 6

Sempre Fidelis – ochrona konsumentów pacjentów z wszczepionymi urządzeniami medycznymi

Kiedy Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła wszczepiony kardiowerter-defibrylator Medtronic Sprint Fidelis (ICD) w 2004 roku na podstawie testów laboratoryjnych, ale bez danych klinicznych dotyczących ludzi, nie było publicznego protestu. Lekarze szybko włączyli nową elektrodę do swojej praktyki, przyjmując jej małą średnicę i łatwość implantacji. W ciągu następnych trzech lat 90% implantów Medtronic zostało wszczepionych tym ołówem (patrz diagram). Ale w październiku 2007 roku, po 38 miesiącach na rynku amerykańskim i 268 000 implantacji na całym świecie, Fidelis został dobrowolnie odwołany przez firmę Medtronic ze względu na jej skłonność do pękania. Duża liczba dotkniętych pacjentów, miliardy dolarów na rynku ICD, oraz kontrowersje związane z terminami komunikacji z lekarzami i pacjentami na temat działania lidera podkreślają niedociągnięcia systemu regulacyjnego dla urządzeń medycznych i podkreślają pilną potrzebę ustawodawstwo, które zapewni odpowiednią ochronę pacjentom, którzy je otrzymują. Czytaj dalej Sempre Fidelis – ochrona konsumentów pacjentów z wszczepionymi urządzeniami medycznymi

Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 7

W tym badaniu genotypowanie VKORC1 w niewielkim stopniu przyczyniło się do ostatecznego modelu statystycznego; INR po trzeciej dawce warfaryny był najsilniejszym predyktorem dawki podtrzymującej. Jak wykazaliśmy, na wczesną odpowiedź INR silnie wpływa haplotyp VKORC1. Tak więc, jak wykazali Millican i wsp., Udział VKORC1 został wychwycony w INR po trzech dawkach warfaryny. Wzrost odpowiedzi przeciwzakrzepowej w czasie (wskazany przez INR powyżej zakresu terapeutycznego) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.3 Dlatego, oprócz czasu do pierwszego INR powyżej 4, ilość czasu spędzonego powyżej terapeutycznego zakresu INR ma charakter informacyjny. W naszym badaniu haplotyp VKORC1 wpływał na czas spędzany przez pacjentów powyżej terapeutycznego zakresu INR, podczas gdy genotyp CYP2C9 miał marginalny wpływ. Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 7

Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 6

Związek między genotypem CYP2C9 a czasem powyżej terapeutycznego zakresu INR był słabszy i nieistotny statystycznie (P = 0,09). Odpowiedź INR w czasie
Tabela 5. Tabela 5. Średnia dzienna dawka warfaryny i średnia wartość INR u pacjentów z haplototypem VKORC1 lub genotypem CYP2C9 w tygodniach i 2 oraz od dnia 29 do końca okresu obserwacji. Różnice genotypów w INR były bardziej widoczne we wczesnej fazie terapii, prawdopodobnie dlatego, że dawka warfaryny była ustalana zgodnie z INR; w związku z tym późniejsze odpowiedzi INR odzwierciedlały to miareczkowanie (tabela 5). Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 6

Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 5

CYP2C9 * 5 nie stwierdzono u żadnego z pacjentów. Do analizy genotypy CYP2C9 były brane pod uwagę w trzech grupach: CYP2C9 * / * (typ dziki), CYP2C9 * / * 2 i CYP2C9 * / * 3 (heterozygoty) i CYP2C9 * 2 / * 2, CYP2C9 * 3 / * 3 i CYP2C9 * 2 / * 3 (homozygot i heterozygoty złożone). Częstość występowania genotypów CYP2C9 różniła się istotnie pomiędzy grupami rasowymi lub etnicznymi (P = 0,005) (Tabela 2). Nie stwierdzono odchyleń od spodziewanych proporcji genotypów w populacji przewidywanej przez równowagę Hardy ego-Weinberga dla polimorfizmów w VKORC1, CYP2C9 * 2 i CYP2C9 * 3. Czas do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym i pierwszy INR powyżej 4
Ryc. Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 5

Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego czesc 4

Dokonaliśmy prospektywnej selekcji potencjalnie zakłócających zmiennych, w tym wieku, rasy, płci, stosowania amiodaronu, docelowej wartości INR, początkowej dawki warfaryny, liczby testów INR i wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego w celu dostosowania porównań między genotypami i haplotypami. Pierwotny wynik czasu powyżej zakresu terapeutycznego INR był porównywany zgodnie z genotypem lub haplotypem przy użyciu testu rang sumy rang Kruskala-Wallisa dla ogólnego porównania i testu szczerości znaczących różnic Tukey-Kramer dla porównań parami. Pierwotny wynik odpowiedzi INR na warfarynę w różnych okresach czasu zbadano za pomocą testu rang sumy rang Kruskala-Wallisa w celu ustalenia, czy w INR występuje efekt genotypu lub haplotypu. Wstępny wynik średniej dawki warfaryny porównano między genotypami i haplotypami za pomocą testu t Studenta. Dane są przedstawiane jako średnie (. Czytaj dalej Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego czesc 4

Zbiorcze skojarzenie pięciu wariantów genetycznych z rakiem prostaty cd

Allelic odds ratio i 95% przedziały ufności oszacowano na podstawie modelu multiplikatywnego. W przypadku genotypów przeprowadzono serię testów przy założeniu addytywnego, dominującego lub recesywnego modelu genetycznego dla każdego z pięciu SNP z zastosowaniem bezwarunkowej regresji logistycznej z dostosowaniem do wieku i regionu geograficznego; model o największym prawdopodobieństwie został uznany za najlepiej dopasowany model genetyczny dla danego SNP. Testowaliśmy niezależny efekt każdego z pięciu wcześniej implikowanych regionów, włączając najbardziej znaczący SNP z każdego z pięciu regionów w modelu regresji logistycznej z wykorzystaniem procedury selekcji wstecznej. Multiplikacyjne interakcje badano dla każdej pary SNP, włączając zarówno główne efekty, jak i termin interakcji (produkt dwóch głównych efektów) w modelu logistyczno-regresyjnym. Zbadaliśmy skumulowany wpływ pięciu SNP na raka gruczołu krokowego, licząc liczbę genotypów związanych z rakiem prostaty (na podstawie najlepiej dopasowanego modelu genetycznego z analizy pojedynczego SNP) dla tych pięciu SNP u każdego osobnika. Czytaj dalej Zbiorcze skojarzenie pięciu wariantów genetycznych z rakiem prostaty cd