Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego

Badania asocjacyjne genomewidu dotyczące chorób autoimmunologicznych zmapowały setki regionów wrażliwości w genomie. Jednak tylko w przypadku kilku sygnałów asocjacyjnych zidentyfikowano gen przyczynowo-skutkowy, a jeszcze rzadziej zdefiniowano wariant przyczynowy i mechanizm leżący u podstaw. Powiązane skojarzenia wariantów DNA wpływające zarówno na ryzyko choroby autoimmunologicznej, jak i ilościowe zmienne immunologiczne stanowią informacyjną drogę do zbadania mechanizmów chorobowych i ścieżek możliwych do ukierunkowania na leki. Metody
Korzystając z próbek kontrolnych z Sardynii we Włoszech, przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne genomewidu w stwardnieniu rozsianym, a następnie specyficzne dla locus TNFSF13B testowanie asocjacji w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Przeprowadzono ekstensywne fenotypowanie ilościowych zmiennych immunologicznych, precyzyjne mapowanie oparte na sekwencjach, analizy krzyżowe i krzyżowe fenotypowe oraz badania ekspresji genów w celu zidentyfikowania wariantu przyczynowego i wyjaśnienia jego mechanizmu działania. Czytaj dalej Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 8

Niemniej jednak dane te zapewniają wsparcie dla dalszych badań nad przydatnością śródkomorowego podawania komórek T CAR w leczeniu złośliwych guzów mózgu. Przypadek ten podkreśla również potencjalną rolę endogennego układu odpornościowego w odpowiedziach przeciwnowotworowych, w których pośredniczą komórki CAR. Natychmiastowy wzrost endogennych komórek odpornościowych i zapalnych cytokin po każdej infuzji śródkomorowej sugeruje rekrutację i stymulację układu odpornościowego gospodarza. To odkrycie może wyjaśnić, w jaki sposób uzyskano całkowitą odpowiedź, mimo że guz nie wyrażał równomiernie celu. Przeprowadzono korelacyjne badania mające na celu ocenę potencjalnego wpływu endogennych odpowiedzi immunologicznych po podaniu limfocytów T IL13BB.-CAR. Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 8

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 7

Te cytokiny obejmowały interferon-., czynnik martwicy nowotworów ., interleukiny 2, 10, 5, 6 i 8; chemokiny Ligand chemokiny CXC 9 (CXCL9) (lub monokina indukowana przez interferon-. [MIG]), ligand chemokiny 10 motywu CXC (CXCL10) (lub IP-10) i CCR2 (białko chemotaktyczne monocytów [MCP-1]) ; i rozpuszczalny receptor interleukiny-1 . (Figura 3C). Wydaje się, że wzrost poziomu cytokin zapalnych odpowiadał częstości występowania objawów stopnia i 2, takich jak gorączka, zmęczenie i bóle mięśni (tabela S2 w dodatkowym dodatku), a poziomy te powracały do wartości zbliżonych do wartości wyjściowych między cotygodniowymi cyklami leczenia. Te zmiany immunologiczne były ograniczone do płynu mózgowo-rdzeniowego, ponieważ nie wykryto znaczących wzrostów poziomów cytokin (tabele S5 i S6 w dodatkowym dodatku) i żadnych komórek T CAR + (dane nie przedstawione) były wykrywalne we krwi obwodowej. Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 7

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 6

Panel C pokazuje zmianę czynnika w poziomach cytokin z leczeniem dokomorowym podczas cykli 7 do 11. Tylko cytokiny, które zostały ocenione za pomocą testu multipleksowego i które zmieniły się o czynnik 10 lub więcej w porównaniu z poziomami przed leczeniem w jednym lub więcej pokazanych jest więcej punktów czasowych. Wartości bazowe (w dniu 0 cyklu 7) użyte do obliczenia zmian czynników były następujące: interferon-., 8,2 pg na mililitr; czynnik martwicy nowotworów . (TNF-.), 1,6 pg na mililitr; receptor interleukiny-1 ., 50,1 pg na mililitr; interleukina-2, 0,6 pg na mililitr; interleukina-5, 0,5 pg na mililitr; interleukina-10, 4,4 pg na mililitr; interleukina-6, 56,5 pg na mililitr; interleukina-8, 226,2 pg na mililitr; Ligand chemokiny CXC 10 (CXCL10), 161,4 pg na mililitr; CCR2, 1660,6 pg na mililitr; i ligand chemokiny CXC chemokiny 9 (CXCL9), 82,9 pg na mililitr (tabela S4A w dodatkowym dodatku). Dla wszystkich cytokin z wyjątkiem receptora interleukiny-1 . Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 6

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 5

Guzy nie były mierzalne za pomocą MRI i pozostawały niewykrywalne za pomocą PET (Figura 2B do 2E i Tabela Najwyraźniej, po dostarczeniu śródkomorowym limfocytów T IL13BB-CAR wszystkie guzy przerzutowe w kręgosłupie zostały całkowicie wyeliminowane (fig. 2D i 2E). Podczas leczenia dokomorowego (od 108 dnia do dnia 284), stopniowo zmniejszano ogólnoustrojową deksametazon (ryc. S2D w dodatkowym dodatku), a pacjent powrócił do normalnego życia i aktywności w pracy. Ta dramatyczna odpowiedź kliniczna utrzymywała się przez 7,5 miesiąca po rozpoczęciu terapii CAR-T-komórkami i żaden z tych początkowych guzów (guzy od do 7 i guzy kręgosłupa) nie powrócił. Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad 5

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu czesc 4

Oba produkty (ryc. S6B i S6C w dodatkowym dodatku) były fenotypowo podobne iw przeważającym stopniu CD4 + (odpowiednio 74% i 90%); ich ekspresja CD19t (64% i 81%) została wykorzystana do obliczenia dawkowania komórek T CAR. Wyniki
Profil bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych
Wlewy podskórne (cykle od do 6) i wlewy dokomorowe (cykle 7 do 16) komórek T IL13BB2-CAR dostarczano w maksymalnej dawce 10 x 106 komórek CAR + T. Te napary nie były związane z żadnymi toksycznymi skutkami stopnia 3 lub wyższym (Tabela
Zdarzenia stopnia lub 2, które można przynajmniej przypisać do leczenia, obserwowano w ciągu 72 godzin po infuzji komórek T. Zdarzenia te obejmowały bóle głowy, uogólnione zmęczenie, bóle mięśni i aury węchowe. Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu czesc 4

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu cd

Pierwsze pięć tygodniowych wlewów dokomorowych przerwano na tydzień w celu oceny bezpieczeństwa i choroby po trzecim wlewie (cykl 9), przerwa 6 tygodni wystąpiła podczas wytwarzania drugiego produktu (między cyklem 11 i cyklem 12), a pozostałe pięć śródkomorowych wlewów podawano raz na 3 tygodnie. CT oznacza tomografię komputerową. Panele od B do D przedstawiają MRI z wzmocnieniem gadolinu i obrazami PET w 18F-fluorodeoksyglukozy przed infuzjami limfocytów T IL13BB-CAR i po cyklu 16 terapii dokomorowej. Panel B pokazuje strzałkowe obrazy MRI (u góry) i PET (u dołu) mózgu (guzy 6 i 7 [T6 i T7], żółte groty strzał i kręgi). Panel C pokazuje osiowe MRI mózgu (guzy 4, 5 i 7 [T4, T5 i T7], żółte groty strzał). Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu cd

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad

Pacjent został następnie włączony do tego badania klinicznego komórek T CAR skierowanych do IL13R. 2 (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). Podczas produkcji komórek T IL13BB-CAR pacjent uczestniczył w badaniu klinicznym (numer ClinicalTrials.gov, NCT01975701) w innej instytucji (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu ad

Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu

Pacjent z nawrotowym wieloogniskowym glejakiem otrzymywał chimeryczne komórki T podlegające receptorowi antygenowemu (CAR) skierowane przeciwko receptorowi antygenowemu alfa 2 związanemu z nowotworem (IL13R.2). Wielokrotne infuzje komórek T CAR podawano w ciągu 220 dni przez dwie śródczaszkowe drogi podawania – wlewy do wyciętej jamy nowotworowej, a następnie wlewy do układu komorowego. Infuzje śródczaszkowe komórek T CAR skierowanych na IL13R. 2 nie były związane z żadnym toksycznym działaniem stopnia 3 lub wyższym. Po leczeniu CAR-T-komórkami zaobserwowano regresję wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych i kręgowych, wraz z odpowiednim wzrostem poziomów cytokin i komórek immunologicznych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Czytaj dalej Regresja glioblastoma po terapii komórkami chimerycznego receptora antygenu

Hipotermia terapeutyczna po wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu krążenia u dzieci ad 8

Niższy odsetek pacjentów w badaniu THAPCA-IH niż w badaniu THAPCA-OH miał asystolię (7% vs. 58%), a znacznie wyższy odsetek miał bradykardię (57% w porównaniu z 6%). W obu próbach rytmy wymagające wstrząsu były rzadkie (występujące u 8 do 10% pacjentów). Śmierć mózgu lub wycofanie wsparcia na życie ze względu na złe rokowanie neurologiczne było przyczyną śmierci u około 79% pacjentów w badaniu THAPCA-OH, ale tylko u 36% pacjentów w badaniu THAPCA-IH, podczas gdy kardiologiczna przyczyna zgonu był częstszy w badaniu THAPCA-IH niż w badaniu THAPCA-OH (u 34% vs. 13% pacjentów). Czytaj dalej Hipotermia terapeutyczna po wewnątrzszpitalnym zatrzymaniu krążenia u dzieci ad 8