Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego

Badania asocjacyjne genomewidu dotyczące chorób autoimmunologicznych zmapowały setki regionów wrażliwości w genomie. Jednak tylko w przypadku kilku sygnałów asocjacyjnych zidentyfikowano gen przyczynowo-skutkowy, a jeszcze rzadziej zdefiniowano wariant przyczynowy i mechanizm leżący u podstaw. Powiązane skojarzenia wariantów DNA wpływające zarówno na ryzyko choroby autoimmunologicznej, jak i ilościowe zmienne immunologiczne stanowią informacyjną drogę do zbadania mechanizmów chorobowych i ścieżek możliwych do ukierunkowania na leki. Metody
Korzystając z próbek kontrolnych z Sardynii we Włoszech, przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne genomewidu w stwardnieniu rozsianym, a następnie specyficzne dla locus TNFSF13B testowanie asocjacji w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Przeprowadzono ekstensywne fenotypowanie ilościowych zmiennych immunologicznych, precyzyjne mapowanie oparte na sekwencjach, analizy krzyżowe i krzyżowe fenotypowe oraz badania ekspresji genów w celu zidentyfikowania wariantu przyczynowego i wyjaśnienia jego mechanizmu działania. Poddano również badaniu pozytywne wybory.
Wyniki
Wariant w TNFSF13B, kodujący cytokinę i czynnik aktywujący komórkę B celu leku (BAFF), był związany ze stwardnieniem rozsianym, jak również SLE. Allel związany z ryzykiem choroby był również związany z podwyższoną odpornością humoralną dzięki zwiększeniu poziomu rozpuszczalnego BAFF, limfocytów B i immunoglobulin. Zidentyfikowano wariant przyczynowy: wariant insercyjno-delecyjny, GCTGT . A (w którym A jest allelem ryzyka), dał krótszy transkrypt, który uniknął hamowania mikroRNA i zwiększoną produkcję rozpuszczalnego BAFF, co z kolei zwiększyło odporność humoralną. Populacyjne sygnatury genetyczne wskazywały, że ten wariant autoimmunologiczny był ewolucyjnie korzystny, najprawdopodobniej poprzez zwiększenie odporności na malarię.
Wnioski
Wariant TNFSF13B był związany ze stwardnieniem rozsianym i SLE, a jego efekty zostały wyjaśnione na poziomie populacji, komórkowym i cząsteczkowym. (Finansowane przez włoską Fundację Stwardnienia Rozsianego i inne.)
Wprowadzenie
Stwardnienie rozsiane i toczeń rumieniowaty układowy (SLE) to choroby autoimmunologiczne wywołane przez w dużej mierze nieznane czynniki środowiskowe działające u osób podatnych genetycznie. Badania asocjacyjne genomewidu zapewniły wsparcie statystyczne dla ponad 110 niezależnych sygnałów dla stwardnienia rozsianego i 43 dla SLE.1-3 Chociaż kilka sygnałów jest blisko genów zaangażowanych w procesy immunologiczne, mechanizmy efektorowe dla większości skojarzeń pozostają nieznane.
Przydatnym podejściem do badania mechanizmów chorobowych jest poszukiwanie wariantów genetycznych, które wpływają zarówno na ryzyko choroby autoimmunologicznej, jak i ilościowe zmienne immunologiczne, takie jak poziomy krążącej populacji komórek immunologicznych, immunoglobuliny i cytokiny.4,5 Takie podejście może ujawnić związane z chorobą endofenotypy i jest szczególnie pouczająca, gdy zmienne są mierzone u osób zdrowych, unikając wtórnych skutków choroby i jej terapii .4 W przypadku takich badań, struktura genetyczna populacji Sardynii, 6 z chorobami stwardnienia rozsianego i SLE należącymi do najwyższych w na całym świecie 7,8 prawdopodobnie ułatwi wykrycie istotnych wariantów pominiętych w badaniach populacji kosmopolitycznych.6,9,10
Badanie związku genomewidów pod kątem ryzyka stwardnienia rozsianego przeprowadzono na Sardynii we Włoszech
[podobne: kokcydioza leczenie, zakwaszenie organizmu mit, cena badania moczu ]

Powiązane tematy z artykułem: cena badania moczu kokcydioza leczenie zakwaszenie organizmu mit