Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego ad 8

Dane te wskazują, że BAFF-var zwiększa rozpuszczalne poziomy BAFF przez faworyzowanie wytwarzania krótszego transkryptu, który jest mniej hamowany przez miR-15a. Jednakże, wyższa aktywność lucyferazy od krótkich reporterów niż od długich reporterów – albo podstawowa albo kotransfekowana za pomocą miR-15a po zmutowaniu miejsc wiążących miR-15a – sugeruje, że miR-15a nie wyjaśnia w pełni efektów zmiennych var BAFF i innych miRNA lub innych cząsteczek miRNA. Białka wiążące RNA mogą również wpływać na rozpuszczalne poziomy BAFF. Dowód pozytywnego wyboru na BAFF-var
Następnie ocenialiśmy, czy wysoka częstość występowania BAFF-var w odizolowanej populacji Sardynii (ryc. S8A w dodatkowym dodatku) jest zgodna z wpływem losowego dryfu genetycznego działającego w całym genomie lub czy jest bardziej prawdopodobne, że wynik selekcji wyraźnie faworyzuje BAFF-var na Sardynii (pozytywna selekcja). Okazało się, że BAFF-var ma większe różnice w częstości występowania między Sardyńczykami i Europejczykami niż ogromna większość wariantów dopasowanych do częstotliwości alleli na Sardynii i innych istotnych cech genetycznych (99.97. percentyl genomu zarówno dla indeksu utrwalania, jak i statystyki oddziału populacji) (Tabela S13 i Rys. S8B w Dodatku Uzupełniającym). Ponadto rdzeń haplotypu przenoszący BAFF-var jest znacząco dłuższy niż haplotypy niosące warianty o dopasowanych cechach genetycznych (99.91. percentyl genomu dla zintegrowanego wyniku haplotypu i> 99.99. percentyl genomowy dla liczby miejsc segregacji według długości) (Fig. S8C i S9A w dodatkowym dodatku), stwierdzenie zgodne z hipotezą pozytywnej selekcji dla BAFF-var na Sardynii. Połączenie skrajnych różnic częstotliwości i długiego rdzenia haplotypu sugeruje, że BAFF-var został pozytywnie wybrany, 23 najprawdopodobniej jako adaptacja do selektywnego nacisku szczególnie powszechnego na Sardynii.
Dyskusja
Rycina 5. Rycina 5. Wpływ wariantu BAFF na poziom typu transkrypcyjnego, wytwarzanie białka i odpowiedź komórkową. Przedstawiono schemat lokalizacji BAFF-var w obrębie TNFSF13B i jego wpływ na wytwarzanie mRNA z różnymi 3 Długości UTR. Wskazano liczbę i lokalizację miejsc miRNA, produkcję rozpuszczalnego BAFF, endofenotypy i ryzyko autoimmunizacji. BAFF-var tworzy alternatywny sygnał poliadenylacji, który generuje krótszy transkrypt 3 UTR pozbawiony miejsca wiążącego miRNA. W przeciwieństwie do allelu typu dzikiego, który jest związany tylko z długim 3 UTR, BAFF-var prowadzi do mieszanej populacji mRNA z długimi i krótkimi UTR 3 , co skutkuje wyższą produkcją rozpuszczalnego BAFF. Z kolei zwiększone poziomy rozpuszczalnego BAFF prowadzą do wyższej liczby limfocytów B i immunoglobulin, obniżonego poziomu monocytów i zwiększonego ryzyka autoimmunizacji.
Od czasu swojego odkrycia, BAFF badano na modelach zwierzęcych, 24,25 wskazując na rolę w autoimmunizacji od myszy, które nadeksprymują BAFF i mają objawy przypominające objawy ludzkiego SLE i zespołu Sjögrena.11 W przeciwieństwie do badań kliniczno-kontrolnych u ludzi choroba autoimmunologiczna, w której porównywano poziomy rozpuszczalnego BAFF w płynach biologicznych, była ogólnie niejednoznaczna. (Patrz rozdział Dyskusja w dodatkowym dodatku.) Ponadto poprzednie badania asocjacyjne na temat genomewidu nie dostarczyły żadnych dowodów genetycznych (w dużych wysiłkach konsorcjum2,26) lub słabych dowodów genetycznych (w małym badaniu27) na jego rolę w chorobie autoimmunologicznej
[patrz też: stomatolog olsztyn, implanty zielona góra, dentysta bielsko biała ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta bielsko biała implanty zielona góra stomatolog olsztyn