Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego

Warianty genetyczne enzymu metabolizującego warfarynę, cytochrom P-450 2C9 (CYP2C9) oraz kluczowego celu farmakologicznego warfaryny, reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1), przyczyniają się do różnic w odpowiedziach pacjentów na różne dawki warfaryny, ale rola tych wariantów podczas początkowego leczenia przeciwzakrzepowego nie jest jasne. Metody
U 297 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię warfaryną, oceniano genotypy CYP2C9 (CYP2C9 * 1, * 2 i * 3), haplotypy VKORC1 (oznaczone A i nie-A), charakterystykę kliniczną, odpowiedź na terapię (zgodnie z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym [ INR]) i krwawienia. Wyniki badania stanowiły czas do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym, czas do pierwszego INR powyżej 4, czas powyżej terapeutycznego zakresu INR, odpowiedź INR w czasie i zapotrzebowanie na dawkę warfaryny.
Wyniki
W porównaniu z haplotypem nie-A / nie-A, pacjenci z haplotypem A / A VKORC1 mieli skrócone czasy do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym (P = 0.02) i do pierwszego INR ponad 4 (P = 0,003). Natomiast genotyp CYP2C9 nie był istotnym predyktorem czasu do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym (P = 0,57), ale był znaczącym predyktorem czasu do pierwszego INR powyżej 4 (P = 0,03). Zarówno genotyp CYP2C9, jak i haplotyp VKORC1 miały znaczący wpływ na wymaganą dawkę warfaryny po pierwszych 2 tygodniach leczenia.
Wnioski
Początkowa zmienność odpowiedzi INR na warfarynę była silniej związana ze zmiennością genetyczną w farmakologicznym celu dla warfaryny, VKORC1, niż dla CYP2C9.
Wprowadzenie
Doustne leczenie przeciwzakrzepowe z antagonistą witaminy K warfaryną zmniejsza częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów w różnych sytuacjach klinicznych.1 Leczenie warfaryną stanowi wyzwanie, ponieważ istnieje duża różnorodność u pacjentów w odpowiedzi, a zatem w wymaganiach dotyczących dawki. Aby osiągnąć i utrzymać optymalną dawkę warfaryny, monitoruje się czas protrombinowy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), a dawki dostosowuje się w celu utrzymania wartości INR każdego pacjenta w wąskim zakresie terapeutycznym. Wartość INR mniejsza niż 2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, 2, a wartość INR wynosząca 4 lub więcej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.3
Wiadomo, że polimorfizmy w genie kodującym enzym 2C9 cytochromu P-450 (CYP2C9) przyczyniają się do zmienności wrażliwości na warfarynę. CYP2C9 jest enzymem odpowiedzialnym przede wszystkim za klirens metaboliczny S-enancjomeru warfaryny. Pacjenci z pewnymi powszechnymi genetycznymi wariantami CYP2C9 wymagają mniejszej dawki warfaryny i dłuższego czasu, aby osiągnąć stabilną dawkę. Są również bardziej narażeni na nadmierną antykoagulację i poważne krwawienie.6,7
Reduktaza epoksydu witaminy K (VKORC1) przetwarza epoksyd witaminy K w zredukowaną postać witaminy K, niezbędnego kofaktora w tworzeniu czynnych czynników krzepnięcia II, VII, IX i X poprzez .-glutamylokarboksylację.8 VKORC1 jest celem przeciwzakrzepowe kumaryny, a jego powszechne warianty genetyczne powodują zmienioną wrażliwość na warfarynę. Polimorfizmy VKORC1 wiążą się z koniecznością stosowania mniejszych dawek warfaryny podczas długotrwałej terapii9-19, a w niektórych badaniach stwierdzono, że przyczyniają się one do zmienności w zapotrzebowaniu na dawkę bardziej niż warianty CYP2C9.
Na podstawie tych obserwacji, Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zmianę oznakowania dla warfaryny opisującą doniesienia o wpływie VKORC1 i CYP2C9 na zapotrzebowanie na dawkę.20 W ulotce dołączonej do opakowania z sierpnia 2007 stwierdza się, że niższe dawki u pacjentów z pewnymi zmianami genetycznymi w enzymach CYP2C9 i VKORC1. FDA zatwierdziła także testy kliniczne dla tych wariantów genetycznych .21
Jednak niewiele jest informacji na temat względnego udziału VKORC1 i CYP2C9 w odpowiedzi na antykoagulację u pacjentów podczas rozpoczęcia leczenia warfaryną
[przypisy: Stomatolog Kraków, stomatolog olsztyn, stomatolog zielona góra ]

Powiązane tematy z artykułem: Stomatolog Kraków stomatolog olsztyn stomatolog zielona góra