Genetyczne determinanty odpowiedzi na warfarynę podczas wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego ad 6

Związek między genotypem CYP2C9 a czasem powyżej terapeutycznego zakresu INR był słabszy i nieistotny statystycznie (P = 0,09). Odpowiedź INR w czasie
Tabela 5. Tabela 5. Średnia dzienna dawka warfaryny i średnia wartość INR u pacjentów z haplototypem VKORC1 lub genotypem CYP2C9 w tygodniach i 2 oraz od dnia 29 do końca okresu obserwacji. Różnice genotypów w INR były bardziej widoczne we wczesnej fazie terapii, prawdopodobnie dlatego, że dawka warfaryny była ustalana zgodnie z INR; w związku z tym późniejsze odpowiedzi INR odzwierciedlały to miareczkowanie (tabela 5). Pierwotny wynik średniej odpowiedzi INR był znacząco zmieniony przez haplotyp VKORC1 podczas pierwszych 2 tygodni leczenia (P <0,001 dla obu tygodni i 2 tygodnia); ta relacja była słabsza dla grup genotypowych CYP2C9 (P = 0,17 dla tygodnia i P = 0,04 dla tygodnia 2).
Efekty pojedynczego genu na zapotrzebowaniu na warfarynę
Haplotyp VKORC1 wpływał na wcześniej określony drugorzędowy wynik średniej dawki warfaryny w tygodniach i 2 oraz od dnia 29 do końca okresu obserwacji (P <0,001 dla wszystkich porównań) (Tabela 5). Wystąpił efekt dawki genowej, z haplotypem A związanym z wyższą odpowiedzią INR wymagającą niższych dawek warfaryny. Genotyp CYP2C9 był również związany z dawką warfaryny, ale efekt był mniej wyraźny w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii niż po pierwszych 28 dniach (Tabela 5).
Ryzyko krwawienia
Ryzyko krwawienia oceniono jako wcześniej ustalony wynik drugorzędowy. Wystąpiło osiem poważnych i pięciokrotnie mniejszych krwawień z udziałem 12 pacjentów (1 pacjent miał dwa zdarzenia), zgodnie z definicją w drugim badaniu kopenhasowego migotania przedsionków, aspiryniny i leczenia przeciwzakrzepowego30 (tabela 3 dodatku dodatkowego). Większość przypadków krwawienia (9 z 13) wystąpiła w ciągu pierwszych 28 dni po rozpoczęciu leczenia warfaryną w średniej dawce 4,4 . 1,4 mg na dobę i mediana wartości 3,7 INR (zakres od 1,7 do 12,3). Pacjenci z krwawieniem byli starsi (mediana wieku 71 lat) niż populacja badana (mediana wieku, 61 lat). Dwóch pacjentów z krwawieniem było homozygotycznych względem CYP2C9 * 2, trzech było heterozygotycznych (jeden pacjent miał CYP2C9 * / * 2, a dwóch pacjentów miało CYP2C9 * / * 3), a siedmiu miało CYP2C9 * / * 1. Trzech pacjentów było homozygotycznych pod względem haplotypu VKORC1 nie-A, siedem było heterozygotycznych pod względem nie-A / A, a dwa były homozygotyczne pod względem A.
Dyskusja
W badaniu pacjentów, którzy rozpoczęli terapię warfaryną, badano zależność między haplotypami VKORC1 i genotypami CYP2C9 a odpowiedziami INR, które są stosowane w celu dostosowania dawek. Głównym odkryciem było to, że zmienność genetyczna w VKORC1, ale nie w CYP2C9, moduluje wczesną odpowiedź na warfarynę.
Stwierdziliśmy, że pacjenci niosący haplotyp A VKORC1 mieli znacząco wyższe wartości INR w pierwszym tygodniu niż homozygoty nie-A. Te różnice w odpowiedzi wystąpiły pomimo empirycznego dostosowania dawki warfaryny. Natomiast genotyp CYP2C9 nie wpływał znacząco na odpowiedź INR podczas pierwszego tygodnia. Stwierdziliśmy również, że haplotyp VKORC1 przewiduje zarówno czas do pierwszego INR w zakresie terapeutycznym, jak i czas do pierwszego INR powyżej 4. Wśród pacjentów, którzy nosili dwa allele A, szybkość osiągania tych wyników w określonych odstępach czasu był w przybliżeniu dwa razy większy od homozygotów innych niż A; pacjenci z jednym allelem A również wykazywali zwiększone ryzyko osiągnięcia wartości INR powyżej 4.
Najnowsze badania dotyczące roli wariantów genetycznych w odpowiedzi na warfarynę dotyczyły pacjentów otrzymujących stabilną antykoagulację13,15-18,33 lub tych, którzy przeszli do 3 miesięcy leczenia wstępnego warfaryną.10,11,14 Badania, które objęły pacjentów, którzy byli po prostu terapia początkowa skupiała się głównie na różnicach w dawce warfaryny. 9 Dwa badania analizujące pierwsze kilka tygodni leczenia warfaryną wykazały, że wśród nosicieli allelu CYP2C9 * 2 lub CYP2C9 * 3 odsetek pacjentów z wartościami INR ponad 3 był wyższy niż u pacjentów, którzy nie byli nosicielami.34,35 Jednak w badaniu, w którym prospektywna dawka warfaryny była oparta na genotypie CYP2C9, nosiciele allelu wariantowego mieli zwiększone ryzyko wystąpienia INR powyżej 4,36
Nasze wyniki są sprzeczne z wynikami najnowszych badań przeprowadzonych przez Millican i wsp.37, w których zbadano zastosowanie zmiennych klinicznych i genetycznych do przewidywania dawki podtrzymującej warfaryny u 92 pacjentów.
[podobne: stomatologia cennik, stomatologia katowice, gabinet stomatologiczny Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: gabinet stomatologiczny Warszawa stomatologia cennik stomatologia katowice